星和書店／臨床精神薬理 14巻07号抄録本文

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■展望
●新規抗認知症薬に求められるもの：認知症治療の新たな展開
新井平伊
　12年ぶりにアルツハイマー病（AD）治療薬が承認され，わが国もようやく4剤体制という国際レベルに追いついた。これは大きな進展であり，認知症医療もさらに大きく展開すると思われる。そこで本稿では，認知症治療に関する基本的事項や新薬の臨床的意義にふれた上で，新たな展開の中での治療薬選択や効果の限界などの臨床的課題を論じた。また，次世代のAD治療薬や治験の問題も論じた。新規治療薬の誕生を受け期待も大きくなるが，非薬物療法も併用し，それらを病期（重症度）に合わせて適切な時期に使い分けていくことの重要性は変わりない。
Key words : Alzheimer's disease, dementia, new pharmacotherapy, future expectation

■特集　Rivastigmineのすべて
●Rivastigmineの開発経緯
新井哲明　　朝田　隆
　Rivastigmineは軽度から中等度のアルツハイマー病およびパーキンソン病に伴う認知症を適応疾患とする。作用機序として，アセチルコリンエステラーゼ（AChE）だけでなくブチリルコリンエステラーゼも阻害する作用を有する点が他のAChE阻害剤とは異なる。経口剤およびパッチ剤があり，本邦ではパッチ剤のみが導入される予定である。その効果については，メタアナリシスにより，認知機能，全般的な臨床症状，日常生活動作のいずれについても有意な効果を発揮することが示されている。副作用としてさほど重篤なものはないが，多いものとしては，嘔気，嘔吐，下痢，食欲低下，頭痛，失神，腹痛，めまいなどが報告されている。パッチ剤は，経口剤と同等の効果を有しかつ副作用の発現率が有意に低いことから，その有用性が期待される。
Key words : Alzheimer's disease, Parkinson's disease, dementia, choline esterase, patch

●Rivastigmineの薬理作用──Dual actionへの期待──
田中稔久　　武田雅俊
　アルツハイマー病に対する薬物治療としてコリンエステラーゼ阻害剤が使用されている。その1つrivastigmineは，薬理学的にはacetylcholinestrase阻害作用に加え，butyrylcholinesterase阻害作用を有し，他の2つのコリンエステラーゼ阻害剤とは異なった薬理作用を有している。このbutyrylcholinesterase阻害作用を有するということは，すなわち脳内のアセチルコリン濃度をより効果的に上昇させる可能性を有している。複数のコリンエステラーゼ阻害剤が使用されることとなり，個々の薬剤に対する臨床的知見がさらに積み重ねられて，よりよい選択ができるようになることが期待されている。
Key words : rivastigmine, Alzheimer disease, acetylcholinestrase, butyrylcholinesterase

●Rivastigmineパッチ剤（経皮吸収型製剤）の臨床薬理学的特徴
繁田雅弘
　Rivastigmineパッチ剤の臨床薬理学的特徴から期待されるメリットを論じた。本剤の代謝酵素系は，他のコリンエステラーゼ阻害薬や他の多くの治療薬と異なり薬物相互作用が起きにくいと考えられる。また血中濃度が安定して治療域を維持するため，匹敵する作用を持つ経口薬よりも有害事象が少ないと考えられる。半減期が他のコリンエステラーゼ阻害薬より短く，有害事象が認められた際に剥離することにより速やかな有害事象の消失が期待できる。効率的な皮膚吸収の観点から，貼付部位は上背部，胸部，上腕部が望ましいこと，薬剤の扱いの簡便さや規則的な服薬継続の観点から，介護者はカプセル剤よりもパッチ剤を望んだことを説明した。
Key words : pharmacokinetics, pharmacodynamics, acetylcholinesterase inhibitor, compliance, adhearance

●Rivastigmineのアルツハイマー型認知症における臨床エビデンス──国内開発臨床試験報告に基づく有効性，安全性，忍容性評価──
中村　祐
　Rivastigmineパッチは世界初の経皮吸収型のアセチルコリンエステラーゼ（AChE）阻害薬である。同剤の日本人における有用性を評価するため，第Ⅱb/Ⅲ相試験として国内臨床試験（1301試験）が実施された。対象は日本人アルツハイマー型認知症（AD）患者859例で，rivastigmineパッチ5cm2（9mg）群ならびに10cm2（18mg）群，プラセボ群の3群に無作為に割り付け，投与24週後の有効性，安全性を検討した。その結果，ADAS―J cogによる評価で，rivastigmineパッチ18mg群においてプラセボ群に比べて認知機能の有意な悪化抑制が確認された（p＝0.005）。さらに，認知症患者機能障害評価尺度（DAD）スコアおよび精神機能障害評価票（MENFIS）スコアも，rivastigmineパッチ18mg群の有意な悪化抑制効果が認められた（p＝0.024，p＝0.016）。本試験の結果，rivastigmineパッチは，日本人AD患者においても，認知機能障害の進行抑制に加え，ADL，QOL維持効果が得られることが確認された。
Key words : rivastigmine patch, Alzheimer's disease, ADAS-J cog, DAD, MENFIS

●アルツハイマー病とrivastigmine：国外における有効性
本間　昭
　2011年6月に国内では4番目となるアルツハイマー病（AD）治療薬であるriva-stigmineの貼付剤であるイクセロンパッチRが発売になった。本薬はパーキンソン病を伴う認知症に対してアメリカでは適応を有する唯一の抗認知症薬でもある。本薬のカプセル剤については有効性と安全性がすでに確認されている。貼付剤を用いたIDEAL試験では，20cm2群（17.4mg/24h），10cm2群（9.5mg/24h），カプセル剤群（12mg）とプラセボ群の比較が行われた。カプセル剤は1日2回の投与，貼付剤は1日1回の貼付である。1053人を対象としたITT―LOCF解析では，2つの主要評価項目であるADAS―Cog.とADCS―CGICで10cm2群がプラセボ群に比べて有意に優れ，カプセル剤と同等であった。忍容性と安全性では，10cm2パッチ剤群とプラセボ群では有害事象の発現率には差が認められなかった。これらの結果は，10cm2パッチ剤の有効性と十分な忍容性かつ安全性を示している。特に，副次的評価項目の1つであるADCS―ADLで主要評価項目と同様の有効性を示す結果が得られていることの意義は大きい。
Key words : Alzheimer's disease, rivastigmine, transdermal patch, activities of daily living, cognition

●Rivastigmineの安全性
田渕　肇　　加藤元一郎
　コリンエステラーゼ阻害薬のrivastigmineは，アルツハイマー病治療薬として本邦では2011年4月22日に製造販売承認され，同年夏頃から臨床現場での使用が可能となる予定である。海外ではまず経口剤（カプセル剤）が使用されていたが，低分子であるなどの特徴から2007年からは経口剤だけでなく経皮吸収型製剤（パッチ剤）が承認され，やや遅れる形で本邦でもパッチ剤が承認された（経口剤は導入されていない）。パッチ剤の大きな特徴のひとつは，経口剤と全く異なる血中への移行パターンを示すことであり（最高血中濃度が低く，血中濃度の変動も緩やかである），これらの特徴によりコリンエステラーゼ阻害薬において生じやすい消化器系の副作用の発現などを大幅に緩和している可能性が報告されている。本稿ではこれまでの臨床試験の結果などを紹介しながら，rivastigmineパッチ剤の安全性について解説する。
Key words : rivastigmine transdermal patch, safety, Alzheimer's disease

■原著論文
●非定型抗精神病薬による重度の認知症周辺症状（BPSD）の縦断的治療経過について――２症例報告を通して――
大野篤志
　非定型抗精神病薬を使用せずに重度のBPSDの治療をすることは極めて難しい。BPSDに対して非定型抗精神病薬を適切に使用することで，患者の精神状態，介護負担は改善される。一方で非定型抗精神病薬の不適切な使用は重篤な副作用を出現させる。非定型抗精神病薬によるBPSD治療時の副作用としては，FDAの警告，横断的副作用としての過鎮静や錐体外路症状等が知られているが，今回筆者はBPSDの縦断的治療経過中に統合失調症における精神病後疲弊状態様の副作用を呈し，BPSDが改善した２症例を経験した。２症例の臨床経験から縦断的治療経過について考察し，精神病後疲弊状態様の副作用について報告する。BPSDの病態，BPSDに対する非定型抗精神病薬の薬理学的な効果と副作用について解明すべき点は多い。本報告はあくまで２症例を通して考察したものであり，報告である。今後はさらなる症例の蓄積と検討が必要である
Key words : behavioral and psychological symptoms of dementia (BPSD), atypical antipsychotics, side effects, longitudinal treatment, postpsychotic fatigue-like status

●Milnacipranの大うつ病患者の疼痛症状に対する治療効果
端詰勝敬　　天野雄一　　佐谷健一郎　　岩崎　愛　　小田原　幸　　坪井康次
　Milnacipranの大うつ病患者における疼痛症状に対する改善効果を明らかにすることを目的とした。大うつ病患者26名中69％に1つ以上の疼痛症状が認められた。疼痛症状をもつ18名の大うつ病患者に対してmilnacipranを投与し，開始時，4週後，12週後，24週後に，Beck's Depression Inventory，Short-form McGill Pain Questionnaire，WHO QOL26を評価した。QOLとShort-form McGill Pain Questionnaireとの間に有意な相関を認めた。Milnacipranの投与によって，BDIスコアは12週の時点でベースラインと比較して有意な改善を示した。感覚的表現，情緒的痛み，Evaluativeに関しては，少なくとも投与後12週時には有意な改善効果が認められた。Milnacipranは大うつ病患者の抑うつ症状のみならず疼痛症状に対しても高い治療効果を示すことが示唆された。
Key words : depression, pain, milnacipran

●急性期初発・再発統合失調症患者に対するaripiprazole単剤治療の有用性に関する検討
森脇正詞　　岸　太郎　　鈴木竜世　　宇野準二　　古川　修　　藤田　潔　　岩田仲生
　統合失調症治療において，長期予後を見据えた薬物療法や服薬アドヒアランスが注目されている。本邦においてaripiprazole（ARP）の有効性や安全性に関する報告も多数存在している。我々は長期予後を見据え，急性期からのARPの有効性を検証し，24週間の継続データの解析を行った。対象は2008年3月から2009年3月までの間に藤田保健衛生大学病院もしくは桶狭間病院を受診し，DSM―Ⅳで統合失調症と診断された急性期の初発・再発の患者である。鎮静作用目的の薬剤としてdiphenhydramine製剤，睡眠導入剤としてbenzodiazepine製剤を併用可とした。症状評価として，0，2，4，8，12，24週後のPANSS，CGI―I，CGI―S，また，BACS―Jについては0，4，8，12，24週後を測定し，それぞれの評価日において有害事象も調査した。35例のエントリーに対し32例が包合基準に合致し解析を行った。この結果，24週間にわたりPANSSおよびCGIスコアの有意な改善を示し，生化学的検査においても糖代謝・脂質代謝に悪影響を及ぼしていなかった。急性期統合失調症に対し，ARPは有用であると考察する。
Key words : aripiprazole, acute schizophrenia, PANSS, BACS-J, monotherapy

●日本人の小児難治てんかんの部分発作に対するgabapentinの併用療法の有効性と安全性の検討
大澤真木子　　白坂幸義　　大塚頌子　　今井克美　　御牧信義　　佐々木征行　　遠山　潤　　赤坂紀幸　　伊予田邦昭　　山邊太陽　　町井克行
　他の抗てんかん薬で十分な効果が認められなかった部分発作を有する3～15歳の小児てんかん患者89例（男性49例，女性40例。平均年齢8.7±3.4歳）を対象に，gabapentinを12週間投与し，他の抗てんかん薬との併用療法における有効性および安全性を多施設共同非盲検試験にて検討した。本試験におけるgabapentinの有効性についての主要評価項目であるResponse Ratio（R Ratio）の平均は－0.158で，95％信頼区間の上限（－0.096）が部分発作を有する小児てんかん患者を対象とした外国第3相試験におけるプラセボ群のR Ratioの平均である－0.072を下回ったことから，国内小児患者に対しても有効性を示したこととなる。安全性については，因果関係を否定できない有害事象が52.8％（47/89例）に認められたが，重度あるいは重篤な有害事象は認められなかった。最も頻度が高かったのは軽度あるいは中等度の傾眠39.3％（35/89例）であった。以上のことから，部分発作を有する日本人の小児てんかん患者に対して，gabapentinは有効で安全性が高く，忍容性が良好な薬剤であると考えられた。
Key words : gabapentin, antiepileptic drugs, adjunctive therapy, partial seizures, pediatric refractory epilepsy

●Risperidone持効性注射剤（RLAI）の導入により何が変わったか？──経口risperidone（RIS）からRLAIへの切り替えによる治療の単剤化の可能性について──
柴田　勲　　丹羽真一
　統合失調症患者にRLAIによる治療の単剤化が可能であるのかどうかについて調査した。対象は，主剤としてRISが投与されている陽性症状が目立たない（PANSSの陽性症状評価尺度合計点が20未満）安定した残遺型統合失調症患者（ICD-10）で，RLAIへの切り替えを希望した51人。RLAIへの切り替え前，および切り替え終了1ヵ月，2ヵ月，3ヵ月，4ヵ月，5ヵ月，6ヵ月後のPANSS陽性症状評価尺度，DIEPSSならびに併用薬の変化について調査した。さらにRLAI施行時の痛みについても調査した。その結果，併用薬の減量・中止による陽性症状の悪化はみられず，DIEPSSは改善がみられた。RIS投与時には約85％の患者に併用薬が投与されていたが，RLAIへの切り替え後より減少し，切り替え6ヵ月の時点では逆に85％の患者が併用薬なし，もしくは頓服薬のみの投与であった。また，RLAI施行時の痛みは初回よりほとんどなく，治療に支障をきたすものではないことが示された。以上のことから，症状の安定した患者の大部分でRLAIによる治療の単剤化が可能であり，副作用の改善や併用薬の減量が見込めることが示された。
Key words : schizophrenia, oral risperidone, switching, risperidone long acting injection, monotherapy

■症例報告
●Blonanserinへの変更により過鎮静なく良好な経過が得られた統合失調症の4症例
山田浩樹　　高山悠子　　池上弓子　　大野泰正　　長谷川　澄　　中原正雄　　黒澤顕三　　真田建史　　三村　將　　加藤進昌
　現在国内では6種類の第2世代抗精神病薬（Second Generation Antipsychotics：SGA）が使用されており統合失調症治療の主役を担っているが，その使い分けについては様々な議論がある。Blonanserinは抗D2作用，抗5―HT2A作用を持ち，抗D2作用が抗5―HT2A作用を上回るdopamine-serotonin antagonist（DSA）という特徴を持ち，その他の受容体への親和性が相対的に低いことから鎮静効果が弱いと考えられている。眠気，全身倦怠感といった過鎮静に伴う自覚症状はアドヒアランス不良をもたらす原因の1つと考えられている。今回我々は，過鎮静により内服拒否や治療中断がみられた統合失調症患者4例に対しblonanserinへの変更を試みたところ，過鎮静なく十分な治療を行うことができたため報告する。Blonanserinが過鎮静によるアドヒアランス不良がみられる統合失調症患者に対し，有用な選択肢となることが示唆された。
Key words : schizophrenia, medication, blonanserin, over sedation, adhearance

●他の第2世代抗精神病薬からperospironeないしはblonanserinへの切り替えが有効であった統合失調症患者の3例
山本暢朋
　他の第2世代抗精神病薬からperospironeないしはblonanserinへの切り替えが有効であった統合失調症患者の3症例を報告し，統合失調症薬物治療における両剤の位置づけについて若干の考察を行った。Perospironeに切り替えた症例では，切り替え後に強迫症状が消失したが，これはperospironeの持つ5HT1A受容体刺激作用が有効であったものと考えられた。Blonanserinに切り替えた症例では，aripiprazole投与後に生じたアカシジアが消失した。Blonanserinはaripiprazoleと類似した臨床的プロフィールを有しているが，作用機序が異なることが，aripiprazoleで生じたアカシジアの改善に有効であった可能性が考えられた。Perospironeおよびblonanserinは，特に他の第2世代抗精神病薬との比較に関するエビデンスが乏しい。こうしたエビデンスの蓄積により，各種第2世代抗精神病薬の位置づけがより明確になることが期待される。
Key words : perospirone, blonanserin, obsessive-compulsive symptoms, akathisia

●社交不安障害と嘔吐恐怖症を併発したうつ病にmirtazapineが有効であった1例
野呂浩史　　荒川和歌子
　今回，社交不安障害と嘔吐恐怖症を併発したうつ病にNaSSAと呼称されるmirtaza-pine（MIR）が有効であった1例を経験した。我々の検索した限り，このような病態に対して，MIRの有効性について論じた報告は皆無であった。本症例では，嘔吐恐怖症の発症に引き続き，会食恐怖症が中心の社交不安障害（限局型）および軽症うつ病とパニック発作が認められ，sulpirideとethyl loflazepateの併用により諸症状は改善傾向にあったが，治療が自己中断された。患者が約10ヵ月後に再来したとき，社交不安障害は全般型へと進展し，強い対人恐怖症を併発していた。嘔吐恐怖症も増悪し，重症うつ病が認められた。Sulpirideとethyl loflazepateの処方を再開し，MIR（15～45mg/日）を追加した。うつ病はMIR導入後5ヵ月ほどで寛解した。嘔吐恐怖症と対人恐怖症も改善傾向が認められ，社交不安障害は全般型から会食恐怖症のみとなった。本症例の検討から，MIRはうつ病のみならず，食欲不振の訴えが中心の嘔吐恐怖症と会食恐怖症の改善にも有効性があることが示唆された。
Key words : mirtazapine, NaSSA, social anxiety disorder, anthropophobia, emetophobia

■資料
●今日の統合失調症薬物治療におけるblonanserinの位置付け――神奈川県下におけるアンケート調査の結果より――
宮本聖也　　熊田貴之　　大久保善朗　　平安良雄
　Blonanserin（商品名ロナセン）は，2008年に上市された国内６番目の第２世代抗精神病薬であるが，エビデンスが少ないのが現状である。現在の統合失調症治療ガイドラインでは，どの薬剤を最初に選択するかについては明確に言及されていない。2010年７月に，ロナセン発売２周年記念講演会が開催され，『神奈川県のアンケート調査からロナセンの位置付けは？』というテーマでシンポジウムが行われた。これに先立って，神奈川県下の精神科医を対象として，抗精神病薬の薬剤選択についてのアンケート調査を行った。その結果，blonanserinは，陽性症状に関してはrisperidoneやolanzapineに次ぐ３番目の位置付けであり，陰性症状や認知機能障害に対しては，aripiprazole，olanzapine，quetiapineに次ぐ４番目であった。安全性に関しては，錐体外路症状を除いて，aripiprazoleに次ぐ第２選択の位置付けであり，バランスのとれた安全性プロファイルを有しているという評価を得た。
Key words : schizophrenia, blonanserin, second-generation antipsychotics, first-generation antipsychotics, questionnaire survey