星和書店／臨床精神薬理 14巻05号抄録本文

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■特集　向精神薬の剤型・用法を生かす工夫
●非経口薬（短時間作用型注射製剤）と経口薬との有用性の相違
三宅誕実　　荻野　信　　天神朋美　　宮本聖也
　精神疾患の急性期治療では，著しい焦燥や興奮など，緊急を要する状況にしばしば遭遇し，向精神薬の短時間作用型注射製剤（short-acting injectable formulations : SAI）を用いる機会も多い。筋肉内注射や静脈内注射という投与経路をもつSAIは，肝臓における初回通過効果を経ないで，薬剤を直接脳内に作用させることが可能であり，未変化体の生体内利用率を最大限に高め，経口薬と比較して即効性が期待できる。一方，注射という侵襲的手技は，患者にとってそれなりの苦痛を伴うものであり，病初期に強制的に施行した場合は，その後の治療への抵抗や長期的アドヒアランスの低下を招く可能性もある。本稿では，向精神薬のSAIの中から，代表的な抗精神病薬，抗うつ薬および抗不安薬に関して，薬物動態の概略を述べ，リスク/ベネフィットの観点から経口薬との有用性の相違を，エビデンスに基づいて比較した。
Key words : antidepressants, antipsychotics, anxiolytics, intramuscular injection, short-acting injectable formulations

●持効性注射剤化あるいは徐放剤化による脳内薬物濃度安定で効果と忍容性が変化し得るか
菊山裕貴　　金沢徹文　　法橋　明　　堤　淳　　川茂聖哉　　岡村武彦　　米田　博
　抗精神病薬の持効性注射剤や徐放剤は経口剤に比べ脳内薬物濃度のピーク値が低く抑えられ，トラフ値の低下を防ぐため，ピークの低さから副作用が少なくなり，トラフ値が保たれるために効果が安定し，再発予防効果も高まることが予想される。この仮説を検証するため，現在上市されている第２世代抗精神病薬の持効性注射剤と徐放剤に関する経口剤を対照とした主に無作為割り付け二重盲検試験の結果について調査した。その結果，比較的仮説を支持する薬剤から支持しない薬剤まで様々であり，持効性注射剤や徐放剤の特性を一般化することはできなかった。この要因として，製剤化の方法論，あるいは薬剤の半減期や受容体結合親和性の相違によりピーク値とトラフ値の差である変動指数を十分に小さくすることが困難なためと考えられた。
Key words : paliperidone palmitate, risperidone LAI, olanzapine pamoate, paliperidone ER, quetiapine XR

●抗精神病薬内用液製剤の特性――Risperidone内用液を中心に――
武田俊彦
　Risperidone（RIS）やaripiprazoleの内用液（OS）は，今や統合失調症治療で欠くことのできない薬剤となっている。特にRISOSは，内用液特有の臨床的手応え感が多く報告され，内用液全体のイメージ形成にずいぶん影響を与えてきた。しかし，RIS錠との有効性比較研究でも薬理動態・力動研究でも，RISOSとRIS錠の違いは当初考えられていたものよりもかなり限定的で，あるとしてもクロスオーバー試験のように，同一個体で同一量を飲み比べたときに一部の個体で初めて明らかになる程度のものかもしれない。救急外来での使用のような単回使用後２時間程度の短期でのRISOSの力強い臨床的手応え感は，RIS錠よりも早い血漿中濃度の立ち上がりである程度説明可能かもしれないが，それもまだ予備的研究報告の段階である。RISOSの連続使用による有効性と安全性に関しては，RIS錠に比べてRISOSが有用であるとの報告もそれを否定する報告もある。そして有用性が優れているとしてもその薬理学的根拠は希薄なままである。
Key words : oral solution, prolactin, pharmacodynamics, pharmacokinetics, risperidone

●Olanzapine口腔内崩壊錠と通常経口錠の有用性の比較
久住一郎　　小山　司
　精神科治療薬において最近さまざまな剤型が利用可能になり，そのひとつとして口腔内崩壊錠（orally disintegrating tablet : ODT）が注目されている。本稿では，特にolanzapine ODTに着目して，安全性，有効性，アドヒアランスの観点から通常経口錠（standard oral tablet : SOT）と比較検討した。Olanzapine ODTがSOTに比べて体重増加が少ないという報告がこれまで多くなされてきたが，現時点ではその可能性はやや否定的である。Olanzapine ODTがわが国の精神科救急医療や急性期治療において重要な位置を占めるようになってきたのは，olanzapineという薬剤自体が他の抗精神病薬に比較して高い有用性を持つ薬剤であるとともに，ODTの持つ利便性，機能性，ほのかな甘い味覚などが患者の服薬志向性を高めて，より高い治療効果を引き出しているためではないかと考えられる。
Key words : body weight gain, effectiveness, olanzapine, orally disintegrating tablet, standard oral tablet

●向精神薬の剤型・用法の工夫による薬物療法の改善
藤井久彌子　　下田和孝
　様々な薬理作用を持った向精神薬が開発されているが，向精神薬療法の発展は，単に作用機序に注目するのみならず，薬物動態学的な観点やそれと連動する患者の服薬回数，方法などの観点も重要である。経口薬の場合，服用の回数や時間により副作用の出現様式が変わることがあり，服薬回数の減少によるアドヒアランスの向上なども期待でき，そうした工夫を通じて病状の安定に寄与することができる。本稿では，副作用の出現を含めた患者の病状コントロールといった視点から，経口薬剤の服薬回数やその剤型などについて記した。特に，浸透圧放出システム（osmotic controlled-release oral delivery system : OROS）を用いた徐放製剤であるpaliperidone，methylphenidateについて，重点的に述べた。
Key words : psychotropics, dose regimen, dosage form

■原著論文
●Escitalopram臨床薬物動態試験――単回投与および反復投与試験（日本）――
佐藤宏宣　　平安良雄
　本邦の健康成人男性被験者にescitalopram 5mg，10mg，20mgを単回経口投与，および10mgを１日１回21日間反復経口投与し，その薬物動態および安全性，ならびにCYP2C19遺伝子多型による影響を検討した。単回投与時の血漿中escitalopramのC_maxおよびAUC_0-∞はCYP2C19EMおよびPMのいずれにおいても投与量にほぼ比例して増加し，t_1/2は投与量に依存せずほぼ一定であった。10mg反復投与時に定常状態に達した時の血漿中escitalopramのAUC_0-24は，CYP2C19EMと比較してCYP2C19PMで2.2倍大きく，escitalopram薬物動態へのCYP2C19遺伝子多型の影響が認められた。有害事象はescitalopram群で24例中４例（16.7％），プラセボ群で12例中３例（25.0％）に認められた。いずれも軽度で，重篤な有害事象は認められなかった。臨床検査値の要約統計量およびバイタルサインの平均値の推移に特記すべき変化はなかった。心電図については異常所見は認められなかった。また，CYP2C19EMとPM間で，安全性に差は認められなかった。
Key words : escitalopram, SSRI, antidepressant, phase I study, pharmacokinetics

●Escitalopram臨床薬物動態試験――単回投与および反復投与試験（英国）――
佐藤宏宣　　平安良雄
　英国の白人健康成人男性被験者にescitalopram 5mg，10mg，20mgを単回経口投与，および10mgを１日１回21日間反復経口投与し，その薬物動態および安全性を検討した。単回投与時の血漿中escitalopramのC_maxおよびAUC_0-∞は投与量にほぼ比例して増加し，t_1/2は投与量に依存せずほぼ一定であった。10mg反復投与最終回投与後の血漿中escitalopramのAUC_0-24は10mg単回投与時のAUC_0-∞と大きな違いはなかった。Escitalopram投与時の有害事象はいずれも軽度または中等度で，重篤な有害事象はなかった。安全性に特記すべきことはなかった。本試験の白人被験者における単回または反復投与時の血漿中escitalopram濃度推移は本邦第Ⅰ相試験の日本人被験者における成績とほぼ同様であった。
Key words : escitalopram, SSRI, antidepressant, phase I study, pharmacokinetics

●Escitalopramの大うつ病性障害患者を対象とした用量反応試験――プラセボを対照とした二重盲検比較試験――
平安良雄
　Escitalopramは，選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）に分類される抗うつ薬である。今回，大うつ病性障害患者に対するescitalopramの有効性および安全性を検討するため，プラセボを対照とした二重盲検比較試験を実施した。プラセボ群，escitalopram 10mg群，escitalopram 20mg群の３群に1：1：1で割り付けを行い，それぞれプラセボ，escitalopram 10mg，escitalopram 20mgを８週間投与した。その結果，有効性の主要評価項目であるHAM-D17合計点の観察期８週時における観察期開始時からの変化量は，プラセボ群（100例）で－13.2，escitalopram 10mg群（96例）で－13.6，escitalopram 20mg群（101例）で－12.3であり，escitalopramの有効性および用量反応関係は検証されなかった。有害事象の発現率は，プラセボ群で75.2％（76/101例），escitalopram 10mg群で80.2％（77/96例），escitalopram 20mg群で83.2％（84/101例）であり，統計学的に有意な用量反応関係は認められなかった。程度別では，ほとんどの有害事象が軽度または中等度であった。本試験において，escitalopram 10mg/日投与の忍容性に懸念される事項はなかった。Escitalopram 20mg/日投与では10mg/日投与よりも有害事象が多く認められたが，投与の中止に至る有害事象の発現率は同程度であると推察される。
Key words : escitalopram, SSRI, depression, antidepressant, randomized placebo-controlled study

●Escitalopramの大うつ病性障害患者を対象とした用量反応・非劣性試験による有効性と安全性の検証――プラセボおよびparoxetineを対照とした二重盲検比較試験――
平安良雄
　大うつ病性障害患者に対するescitalopramの有効性および安全性を検討するため，プラセボおよびparoxetineを対照とした８週間の多施設共同二重盲検ランダム化並行群間比較試験を実施した。対象患者はMADRS合計点が22点以上かつCGI-Sが４点以上の患者（20歳以上65歳未満）とし，１週間のプラセボリードインの後，485例が無作為化された。有効性の主要評価項目であるMADRS合計点の観察期８週時における観察期開始時からの変化量は，プラセボ群（124例）で－10.7，escitalopram 10mg群（120例）で－13.7，escitalopram 20mg群（119例）で－13.6，escitalopram併合群（10mg群と20mg群の併合）で－13.7，paroxetine 20～40mg群（121例）で－14.2であった。本試験の結果，escitalopram併合群のプラセボ群に対する優越性（両群の差 : －2.8［95％CI : －4.9, －0.8］，p=0.006）が認められた。また，escitalopram併合群とparoxetine群の差の両側95％信頼区間の上限値が非劣性限界値3.2を下回っており，escitalopram併合群のparoxetine群に対する非劣性が認められた（両群の差 : 0.5［95％CI : －1.6, 2.6］）。さらに，プラセボ群，escitalopram 10mg群，escitalopram 20mg群での用量反応関係が認められた（重回帰分析，p=0.023）。本試験ではparoxetine群のプラセボ群に対する優越性が認められており，本試験は十分な分析感度を有していた（両群の差 : －3.2［95％CI : －5.6, －0.8］，p=0.009）。有害事象の発現率は，プラセボ群に比較しescitalopram併合群で有意に高かったが，paroxetine群とescitalopram併合群との間では有意な差はなかった。投与量別の有害事象では，プラセボ群，escitalopram 10mg群，escitalopram 20mg群において，発現率に有意な用量反応関係が認められた。有害事象の程度は，ほとんどが軽度または中等度であり，重度の有害事象はescitalopram 20mg群の１例（うつ病）のみであった。本試験の結果は日本人の大うつ病性障害患者に対するescitalopramの有効性および安全性を示すものと考えられた。
Key words : escitalopram, SSRI, depression, antidepressant, randomized placebo-controlled study

●Escitalopramの大うつ病性障害患者を対象とした長期投与試験
平安良雄
　Escitalopramは，選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）に分類される抗うつ薬である。今回，大うつ病性障害患者に対するescitalopramの長期投与時の有効性および安全性を検討するため，92例の被験者に対して52週間の非盲検可変用量長期投与試験を実施した。被験者の平均年齢は約36歳であり，全体の５分の３が女性であった。約半数の被験者が初めてのエピソードであり，最初の大うつ病エピソードの開始時の平均年齢は約31歳であった。また，観察期開始時のMADRS合計点の平均値は31.3点であり，中等度から重度の被験者が対象となった。その結果，MADRS合計点の変化量は，観察期24週時までは投与期間の延長に伴い各評価項目での改善が認められ，観察期24週時以降は52週時まで有効性が維持された（52週時のMADRS合計点の変化量：－20.1）。観察期の有害事象の発現率は94.6％（87/92例，555件）であった。程度はほとんどが軽度または中等度であり，重度な有害事象で複数件認められた事象はなかった。また，後観察期の有害事象の発現率は38.6％（34/88例，65件）であり，程度はいずれも軽度または中等度であった。「有害事象」による中止例について中止時期を検討した結果，中止時期に偏りは認められなかった。本試験の結果，escitalopram 10～20mg/日の長期投与により，有効性の維持が期待できるものと考えられる。また，escitalopram 10～20mg/日の長期投与時の安全性は認められたものと考えられる。
Key words : escitalopram, SSRI, depression, antidepressant, long-term study

●Escitalopramの高齢の大うつ病性障害患者を対象とした長期投与試験
平安良雄
　Escitalopramは，選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）に分類される抗うつ薬である。今回，高齢の大うつ病性障害患者に対するescitalopramの長期投与時の有効性および安全性を検討するため，65歳以上の患者を対象に52週間の非盲検可変用量長期投与試験を実施した。その結果，MADRSの合計点の変化量は，観察期24週時までは投与期間の延長に伴い各評価項目での改善が認められ，観察期24週時以降は52週時まで有効性が維持された（52週時のMADRS合計点の変化量：－15.3）。観察期の有害事象の程度はほとんどが軽度または中等度であり，重度の有害事象は１例にのみ認められた。死亡は１例（突然死，71歳女性）に認められた。「８週時まで」には認められず，「８週時超」に２例以上に認められた有害事象は，体位性めまい，アレルギー性鼻炎，歯痛および体重増加であったが，いずれも軽度であった。後観察期（投与終了後２週間）の有害事象の発現率は，23.8％（5/21例，８件）であった。本試験の結果，escitalopram 10～20mg/日の長期投与により，日本人の高齢患者での有効性の維持が期待できるものと考えられる。また，escitalopram 10～20mg/日の長期投与時の忍容性は認められたものと考えられる。
Key words : escitalopram, SSRI, depression, geriatric, long-term study

■総説
●SSRIによる中止後症状とそのマネジメント
石郷岡　純　　岩田仲生　　加藤正樹　　木下利彦
　SSRIは，うつ病・うつ状態に加え，不安障害にも幅広い適応を有する国内で最も多く処方されている抗うつ薬である。本邦においては減量・中止時の専用製剤としてparoxetine 5mg錠が発売され，うつ病の寛解，そしてその後の回復を目指した治療の最終段階である治療終了期における，中止後症状発現の軽減を目指した服薬マネジメントの重要性が近年改めて注目されている。本稿では，中止後症状の診断，メカニズムについて概説し，リスク因子について考察した。現在のエビデンスからは，服薬の突然の中止が中止後症状発現の最大のリスク因子と考えられる。したがって抗うつ薬の投与を終了する際には，時間をかけて緩徐に漸減，中止することが重要である。加えて患者の自己中断による中止後症状発現を予防するためには，抗うつ薬を処方する際に，自己中断による中止後症状の発現の可能性を患者に十分に説明することも重要である。
Key words : paroxetine, SSRI, discontinuation symptoms, discontinuation syndrome, antidepressant

●統合失調症に伴う睡眠障害に対するolanzapineの効果の可能性
並木千尋　　片桐秀晃　　岡本美智子　　大原文裕　　高橋道宏，
　統合失調症に伴う不眠は，予後に影響を与える因子の１つであることが示唆されており，また再燃を予測する上でも重要な因子と考えられている。これまでに，統合失調症患者では夜間睡眠時の入眠潜時の延長，総睡眠時間の短縮，中途覚醒の増加に加えて，レム睡眠潜時の短縮や，徐波睡眠の減少など様々な睡眠障害がみられると報告されており，統合失調症と睡眠障害との関連性は高いと考えられている。非定型抗精神病薬は，統合失調症患者の睡眠障害を改善させ得ることが示唆されており，なかでもolanzapineは睡眠との関連が示唆されている複数の受容体に対しても遮断作用を有することから，統合失調症患者にみられる睡眠障害の改善が期待できる。統合失調症における不眠は再燃を予測する指標となる可能性があることから，統合失調症に伴う睡眠障害を改善することにより再燃を予防することができれば，統合失調症治療における睡眠障害の治療は臨床的に重要な意味を持つと考えられる。
Key words : schizophrenia, insomnia, relapse, olanzapine, atypical antipsychotic