星和書店／臨床精神薬理 12巻10号抄録本文

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■展望
●第二世代抗精神病薬は陰性症状に本当に効果があるのか？
竹内啓善
　陰性症状は感情鈍麻，思考の貧困，意欲減退といった複数の領域で構成され，その評価には陰性症状評価尺度（SANS）や陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）が頻用されている。一次性かつ持続的な陰性症状は欠損症候群と呼ばれ，欠損症候群診断基準（SDS）により診断される。抗精神病薬を中止または減量した試験の結果より，適切な用量の抗精神病薬は陰性症状を改善することが示唆される。第二世代抗精神病薬（SGA）は慢性期の統合失調症では短期および長期で第一世代抗精神病薬（FGA）よりも優れた陰性症状改善効果を有するが，初回エピソードや陰性症状主体の患者ではその優位性は消失する。欠損症候群を対象とした試験はまだ小規模なものしかない。SGA間では，陰性症状主体の患者の長期試験でolanzapineがrisperidoneより優れていたが，慢性期，初回エピソード，欠損症候群において差はない。陰性症状の各領域では，意欲・発動性欠如および快楽消失・非社交性は抗精神病薬に対し反応しやすい可能性がある。なお，本稿ではSANSまたはPANSSを使用した試験の結果に限定し，本邦で使用可能なrisperidone，olanzapine，quetiapine，aripiprazoleを中心に概説した。
Key words :antipsychotics, second generation antipsychotics, schizophrenia, negative symptom, deficit syndrome

■特集　
●急性期治療における抗精神病薬非経口投与の現状と将来
三澤史斉
　救急・急性期の現場において，攻撃性に伴って生じる暴力のインパクトは大きい。攻撃性が強く治療に非協力的な患者に対して，抗精神病薬を非経口投与することは一般的に行われているが，その科学的根拠は脆弱なものである。その主な理由は，このような患者は無作為割付試験への参加同意をとることが困難であり，試験にエントリーさせられないことが挙げられる。わが国における抗精神病薬非経口投与の中心はhaloperidolであり，わが国の特徴としてhaloperidolの静脈内投与，特に身体拘束下での点滴静注が一般的に行われている。しかし，これには錐体外路症状，不整脈，そして身体拘束に伴う心理的負担などの問題がある。一方，海外ではolanzapine，aripiprazole，ziprasidoneといった第２世代抗精神病薬速効性筋注製剤が上市されており，救急・急性期の現場に普及している。将来的に，わが国でも第２世代抗精神病薬速効性筋注製剤が使用できるようになれば，有用な治療オプションとして普及するであろう。しかし，いくら第２世代であっても，非経口投与の持つ強制性に関する問題は解決されない。したがって，非経口投与などの侵襲的な治療を最小限にとどめるよう努力していくことが，救急・急性期治療の本来的な発展につながっていくと考える。
Key words :parenteral antipsychotics, haloperidol, intramuscular preparations of second generation antipsychotics, agitation

●抗精神病薬の効果判定期間
上田　均
　抗精神病薬の一次的臨床効果は，非特異的鎮静効果と特異的抗精神病効果がある。これら２つの効果の一部である「早期効果」は１～４週間程度の短期間で出現する可能性があるが，特異的抗精神病効果と二次的効果の陰性症状・認知機能改善効果，すなわち「真の効果」を観察するには８～１０週間程度の長い期間がかかると考えられる。したがって，多くの治療ガイドラインが推奨しているように，抗精神病薬の効果判定期間（切り替えの可否を見極めるまでの期間）は，反応がほとんど見られない場合最低でも２～４週間，部分的にでも反応が見られた場合８～１０週間程度は必要である。本稿では，現在，わが国で使用可能な第２世代抗精神病薬６剤について，それぞれの特徴や「早期効果」が出現する期間の目安を述べた。Risperidone，olanzapineは比較的早く，perospirone，quetiapine，aripiprazoleでは比較的遅く「早期効果」が出現すると考えられた。Blonanserinについては使用経験が乏しく，「早期効果」出現までの期間は不明である。
Key words :duration of an adequate trial, second―generation antipsychotics, schizophrenia, psychopharmacologic treatment, early―onset hypothesis

●抗精神病薬の併用療法をどう考えていくべきか
武田俊彦
　現在，統合失調症の薬物療法ガイドラインは全て１種類の抗精神病薬（Ap単剤）による治療を前提としているが，実際の臨床現場では，抗精神病薬同士の併用（Ap併用）療法が少なからず行われている。Ap併用の目的の多くは，症状の改善よりもむしろ行動化の制御という治療環境への適応の改善である。この適応改善と症状改善は必ずしも一致せず，治療過程での陽性症状と陰性症状の改善のバランスによっては，新たな不適応が生じる可能性もある。Ap併用療法の多くは，このような不適応に至る症状改善の軌跡を一時的に進路変更し，適応を早期に改善させる方法として用いられてきた。しかも，その即効性，確実性，簡便性から，一部の症例では不可避な選択肢と考えられる。ただ，Ap併用療法は問題点も多い療法だけに安易に採用されるべきではなく，抗精神病薬以外の併用薬の処方や，適応改善のための薬物療法以外の療法や工夫を実施することが優先されるべきである。
Key words :schizophrenia, combination antipsychotic prescribing, adaptation, sedation

●統合失調症患者の睡眠障害への治療技法
山下英尚　　萬谷智之　　町野彰彦　　日域広昭　　福本拓治　　山脇成人
　統合失調症患者では睡眠潜時の延長，総睡眠時間の減少，中途覚醒の増加，睡眠効率の低下など睡眠維持の障害，REM潜時の短縮，徐波睡眠の減少などさまざまな睡眠の異常が認められる。睡眠障害の治療は抗精神病薬によるものが主である。さらに近年セロトニン（５HT）神経系と徐波睡眠との関係が明らかになったことにより，非定型抗精神病薬の睡眠障害への効果がクローズアップされるようになってきている。慢性期の患者では陰性症状による生活パターンの不規則化や日中の活動性の低下などが認められるため，刺激制御療法や時間制限療法などの認知行動療法的アプローチの適用も有用である可能性が高いが，現状ではほとんど検討されていない。本稿では統合失調症患者に認められる睡眠異常と睡眠障害の治療について紹介し，最後に統合失調症の睡眠障害の治療についての問題点や疑問点について論じた。
Key words :schizophrenia, sleep disorder, slow wave sleep, atypical antipsychotic drugs, cognitive behavioral therapy

●第１世代と第２世代という抗精神病薬の分類を越えて
大森哲郎
　第２世代抗精神病薬は臨床効果も副作用特性も様々なものを含み，けっして均質なグループではない。多くの場合，抗コリン薬併用のない高用量haloperidolを対照薬として比較試験を行っているが，その結果を第１世代抗精神病薬全般との優劣比較に言い換えるのは粗雑な論理である。第１世代薬のほうも様々な薬物を含んでいて均質なグループとは言えない。錐体外路症状や過剰鎮静を最小化しQOL向上を目指すという第２世代薬導入によってもたらされた新たな治療コンセプトは堅持しなければならないが，第１世代と第２世代という単純な２分割は，薬物特性を理解するための枠組みとしてもはや合理的とは言いがたい。当面はカテゴリカルな分類から離れ，臨床効果，錐体外路症状，代謝副作用の３次元を参照して次元的に整理を図るのが妥当ではないだろうか。万能の薬物がない以上，第１世代薬を薬籠中から捨てるのはまだ早い。
Key words :schizophrenia, first generation antipsychotic drugs, second generation antipsychotic drugs, atypical antipsychotic drugs, typical antipsychotic drugs

●初回エピソード改善後の維持治療期間
藤井千代　　水野雅文
　統合失調症の初回エピソードが改善した後の薬物療法については，寛解状態を維持するために必要な治療の期間，抗精神病薬の中止を検討できる患者の選択基準など，未だ多くの疑問が残されている。最低有効量の抗精神病薬を継続する維持治療は，再発のリスクを下げる効果が認められている。しかし初回エピソード患者では治療中断率が高いこと，抗精神病薬の長期的な副作用等を考慮すると，６ヵ月～１年程度寛解状態が維持できた患者については，抗精神病薬を漸減し，可能であれば中止を試みる間欠的維持療法も選択肢のひとつとなりうる。治療法の選択にあたっては，当事者に対して抗精神病薬を中止することによる症状悪化のリスク，再発した場合に生じ得る不利益等についての説明を十分に行った上で慎重に判断する必要がある。薬物療法を中止した場合でも，症状の悪化傾向が認められた場合に速やかに対応するためのモニタリングの継続が不可欠であり，アドヒアランスを維持するための治療戦略が重要となる。
Key words :schizophrenia, first―episode, maintenance treatment, antipsychotics, adherence

●統合失調症の維持期における抗精神病薬の最小用量：その意義と課題
内田裕之　　竹内啓善
　抗精神病薬の副作用は多岐にわたり，運動系にとどまらず，代謝系や心血管系に対する有害作用も近年注目を集めている。しかし，統合失調症の再発防止のためには，抗精神病薬の継続した服用が必要であり，ゆえに維持期にある患者に対する抗精神病薬への曝露の最小化を，十分に考慮する必要がある。これまでのエビデンスは抗精神病薬の低用量での使用を支持している。維持期の治療における戦略として，用量の削減，投与間隔の延長，解離定数の高い抗精神病薬の使用などが候補に挙げられる。今後，抗精神病薬の減量を安全に行える患者群の選別，安全な減量方法などを検討するような臨床試験のみならず，抗精神病薬がドパミン受容体を遮断することによって引き起こす現象の基礎的メカニズムに関するさらなる知見も望まれる。こうした試みは，統合失調症の維持期におけるドパミン神経系の役割に関する我々の理解を深めると共に，より質の高い医療の提供につながると期待される。
Key words :schizophrenia, antipsychotics, dopamine, maintenance, treatment

■原著論文
●急性期統合失調症に対するolanzapineの口腔内崩壊錠の使用実態――製造販売後特定使用成績調査の解析結果から――
倉持素樹　　西馬信一　　丹治由佳　　藤越慎治　　渕上裕介　　高橋道宏
　製造販売後特定使用成績調査の結果を基に，olanzapine投与開始時の患者背景と臨床症状が，投与開始時の使用剤型（口腔内崩壊錠群と錠剤群）により異なるかを調べるため，統合失調症急性期患者１，０６８例を対象に追加解析を実施した。その結果，錠剤群５６７例，口腔内崩壊錠群５０１例で，口腔内崩壊錠群は罹病期間１６．３±１４．５年，初発患者が２５．７５％と，錠剤群よりも罹病期間が短い初発例が多く，前治療薬の無い症例が多かった。BPRS陽性サブスケール合計点は，口腔内崩壊錠群で１９．２±４．７と錠剤群（１７．４±４．８）よりも有意に重症な症例が多かった。錐体外路症状・体重・高血糖の合併・既往の有無には大きな差はなかった。このように，急性期統合失調症の治療の際には，初発などで症状がより重症な症例に口腔内崩壊錠が多く利用されており，臨床現場では急性期の治療法として有効な剤型であると考えられていることが示唆された。
Key words :olanzapine, orally disintegrating tablet, acute schizophrenia, postmarketing surveillance, demographic data

■症例報告
●Risperidone持効性注射剤の有効性および安全性――弓削病院の治験結果から――
西山浩介
　弓削病院においてrisperidoneの持効性懸濁注射剤（RLAI）の国内第III相試験および長期投与試験に参加した患者について，有効性および安全性を報告するとともに，症例について報告する。第III相試験では９例にRLAIを投与し，そのうち６例が長期試験に移行して，全例が脱落することなく治験を終了した。第III相試験終了時のPANSS総スコアは平均で１２．９点低下し，全般改善度は１例を除き中等度～著明改善を示した。長期投与によりPANSS総スコアはさらなる低下を示した。RLAIは，Risperidone錠と比較して安全性プロファイルに大きな違いは認められなかった。患者の印象としては，服薬のプレッシャーや心配が低下するため，満足度が高いことが示された。RLAIは患者の地域社会への復帰の中で，不規則になる服薬の継続とその結果としての再発に対し，予防の一助となると考えられる。
Key words :risperidone long―acting injectable (RLAI), efficacy, safety, adherence

●Aripiprazole内用液と心理教育による統合的治療が服薬アドヒアランスの確立に効果的であった統合失調症入院患者の１例
渡部和成　　堤　祐一郎
　本入院患者は，２種類の非定型抗精神病薬による単剤療法下では何とか服薬コンプライアンスは確保できたものの，服薬アドヒアランスの確立は困難であった。最終的に，aripiprazole内用液（Arp OS）の単剤療法を行ったところ，患者の服薬への抵抗感がなくなり，患者は病識を獲得し，病気理解の大切さを説明する主治医の言葉を受け入れ，自ら希望して心理教育へ参加するようになった。これは，Arp OSの飲みやすい甘い味や鎮静作用の少なさと病状改善効果によると考えられた。そして，患者は心理教育によって，病気からの回復における薬の必要性について納得し服薬できるようになった。以上から，Arp OSの単剤療法と心理教育による統合的治療は，個人精神療法と相俟って，患者に病識を獲得・維持させ，統合失調症での服薬アドヒアランスを確立させるのに有効な治療法の１つであろうと思われた。
Key words :adherence to medication, aripiprazole oral solution, psychoeducation, schizophrenia

■総説
●併存障害を有する注意欠陥多動性障害患者に対するatomoxetineの有効性および安全性
後藤太郎　　堤　康行　　高橋道宏
　注意欠陥多動性障害（ADHD）は不注意，多動性，衝動性を主症状とする発達障害であり，有病率は学齢期の子供で３％～７％と推定されている。ADHD患者では多くの精神疾患が併存することが知られており，薬物療法の選択には注意が必要である。日本ではmethylphenidateがADHDの治療薬として承認されているが，添付文書では併存障害の一部が禁忌になっている。Atomoxetineは，選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害を作用機序とする非中枢神経刺激薬であり，既に海外８４ヵ国でADHDの治療薬として承認されている。本稿では反抗挑戦性障害・行為（素行）障害，不安障害，気分障害（抑うつ），チック障害に焦点をあて，これらが併存するADHD患者を対象とした海外における二重盲検比較試験から得られたatomoxetineの有効性および安全性の成績を要約する。
Key words :attention―deficit／hyperactivity disorder (ADHD), comorbid disorder, atomoxetine, review, clinical

●注意欠陥/多動性障害（AD/HD）に対するatomoxetineの有効性および安全性：グローバルエビデンスのレビュー
後藤太郎　　丹治由佳　　高橋道宏
　注意欠陥／多動性障害（AD／HD）は不注意，多動性・衝動性を特徴とする発達障害であり，有病率は学齢期の子供で３～７％と推定されている。AtomoxetineはNRI（選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）で，既に諸外国でAD／HDの治療薬として承認されており，約６９０万人への投与経験がある。日本でも，小児におけるAD／HDに対する有効性・安全性が確認された結果，２００９年４月２２日に承認となった。本稿ではatomoxetineの薬理作用，薬物動態，および海外で得られている有効性（placebo対照二重盲検比較試験，長期有効性，QOLに及ぼす影響），安全性（短期および長期投与時の有害事象，心血管系への影響，成長に及ぼす影響など）を要約する。
Key words :attention―deficit／hyperactivity disorder, AD／HD, atomoxetine, Japan, child psychiatry