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■展望
●難治性うつ病への対応――診断と評価から治療を考える――
近藤　毅
　定型的な病像や経過を見出せず，従来型治療に反応し難い現代版のうつ病に対する理解・対応のためには，新しい精神病理学的考察とより戦略的な薬物療法とを治療論的に融合する必要がある。潜在的なbipolarityへの着目は，双極性障害の治療モデルへの適用を可能にし，難治化打開の一策となりうる。また，気質・人格特性に応じた治療反応および治療選択を考慮した個別の薬物療法も検討されるべきである。うつ病においては，初期治療の帰結が予後に影響するため，可能な限り早期からの寛解導入を目指すことが，難治化予防の観点からも重要である。抗うつ薬抵抗性のうつ病の各類型において，抗うつ薬治療のあり方や気分安定薬・非定型抗精神病薬の適用に関する明確な指針は確立していないが，soft bipolarityの鋭敏な探索とともに，同調性とエネルギー水準を両軸とした気質評価を行うことにより，医原性の難治化を避けることが重要である。
Key words :bipolarity, personality, antidepressant, mood stabilizer, atypical antipsychotics

■特集　難治性うつ病をどう克服するか
●大うつ病の中長期治療戦略――セカンドライン以降はどうするか――
小川　成　　古川壽亮
　大うつ病性障害の薬物療法における中長期治療，すなわち急性期治療に十分に反応しない場合と急性期の治療により寛解に至った患者の長期治療について検討した。急性期治療に反応しない場合の治療については，同じ抗うつ薬を増量するという方法が効果的であるというエビデンスはない。抗うつ薬の変更についても，他のクラスの抗うつ薬に変更する方が良いという方針はエビデンスによって支持されていない。一方で他剤を追加して効果を増強する方法の一部はエビデンスによって支持されていると考えられる。Mianserinやmirtazapineは，SSRIの効果を増強するとされており，lithiumや甲状腺ホルモン，非定型抗精神病薬による増強療法についてもそれを支持する研究が存在する。また，急性期治療後６～３６ヵ月の抗うつ薬の継続は再発率を半分に減らしうるとするエビデンスが存在するが，実際の適用に際しては患者や家族の希望，重大な副作用等も考慮すべきである。
Key words :depression, antidepressant, effectiveness, maintenance treatment

●治療抵抗性うつ病と薬物療法
熊田貴之　　大坪天平
　ストレス社会において，うつ病患者は増加の一途を辿っている。うつ病患者における自殺問題が社会現象として持ち上げられる中，適切な治療を行っても改善が得られない患者を目の当たりにする。それらは，治療抵抗性うつ病と呼ばれ，患者全体の約１／４～１／３に上ると想定される。うつ病の治療には，精神療法を始めとして，抗うつ薬を中心とした薬物療法，電気けいれん療法，経頭蓋磁気刺激療法などの多くの治療法が存在する。中でも，１９５７年にimipramineがうつ病治療に用いられてから，抗うつ薬を中心とした薬物療法が主軸となっている。次々に新しい抗うつ薬が開発され，臨床応用されているが，抗うつ薬の治療効果には限界があるため，様々な工夫がなされている。本稿では，治療抵抗性うつ病に対する薬物治療戦略として，臨床精神薬理学的な考察を含めて併用・切り替え・増強療法について概説する。
Key words :treatment―resistant depression, augmentation, combination, switching, pharmacotherapy

●難治性うつ病に対するドパミン作動薬の有用性
井上　猛　　北市雄士　　小山　司
　難治性うつ病とは「作用機序の異なる２種類以上の抗うつ薬による十分な治療で十分に改善せず，中等症以上の症状が続くうつ病」と定義され，ThaseとRushのstage分類ではStage２以上に該当する。難治性うつ病の研究は数多く行われ，治療法のエビデンスも徐々に蓄積しているが，批判的にふりかえるとStage２うつ病に関するエビデンスはまだ乏しいといわざるをえないし，難治性うつ病の治療的課題は今なお解決されていない。ドパミン・アゴニストは国内外で難治性うつ病に対する有効性が報告され，単極性うつ病にも双極性うつ病にも有効である点が治療上の利点である。これまで難治性うつ病の治療に用いられてきたMAO阻害薬，bupropion，ECTとドパミン・アゴニストの共通の作用機序は側坐核・線条体のドパミン刺激であり，従来の抗うつ薬の作用機序とは異なる。うつ病の病態研究からも難治性うつ病では側坐核・線条体のドパミン機能の低下が推定されており，ドパミン・アゴニストはこの機能低下を是正することにより改善をもたらすことが示唆される。
Key words :treatment―resistant depression, refractory depression, dopamine receptor agonist, antiparkinsonian drug

●難治性うつ病治療を目指した新規抗うつ薬の創製――グルタミン酸神経作用薬の可能性――
茶木茂之
　Ketamineおよびriluzoleが治療抵抗性うつ病患者に有効性を示したことから，グルタミン酸神経系をターゲットとした創薬が注目されている。特に，ketamineの作用機序であるNMDA受容体遮断の有用性が期待されており，NMDA受容体遮断による副作用と抗うつ作用を乖離したサブユニット選択的NMDA受容体拮抗薬の創製が待たれる。また，ketamineおよびriluzoleに共通の作用機序としてAMPA受容体活性化が示唆されており，AMPA受容体のアロステリック部位に作用し，受容体活性を増強するAMPA受容体ポテンシエーターのうつ病治療への試みがなされている。さらに，代謝型グルタミン酸受容体の中で，mGlu２／３受容体拮抗薬は種々の動物モデルにおいて抗うつ作用が認められ，その作用にAMPA受容体活性化の関与が示唆されていることから，治療抵抗性うつ病への効果が期待される。一方，グルタミン酸トランスポーター活性化薬はシナプス外の過剰なグルタミン酸を除去することにより，グルタミン酸神経系の機能異常を正常化することが示唆され，うつ病の根本的治療に繋がる可能性がある。
Key words :refractory depression, glutamate transporter, NMDA receptor, AMPA receptor, mGlu 2/3 receptor

●難治性うつ病に対する非薬物療法の展望――心理的側面から――
髙塩　理　　三村　將
　難治性うつ病の治療の目標は，精神・身体症状の軽快とともに心理・社会的機能が回復した状態，すなわち生物・心理・社会的な機能の改善と言えよう。心理・社会的な機能の改善を考えていくために，最近注目されているのが，関係性コンテクストである。背景には，生物学的な要因に偏りがちであった治療から，心理・社会的要因に立ち返って治療を見直そうという動きがある。本稿では，精神療法・心理療法の各治療の共通因子について述べた。共通した治療効果の１つとして，治療関係，特に治療同盟の質を挙げ，また面接プロセスに共通した治癒的因子が作用している可能性を示した。さらに，それぞれの精神療法・心理療法について，関係性コンテクストという視点から概説した。難治性うつ病の治療成績をあげる手段として，関係性コンテクストという視点に立った心理・社会的アプローチが期待される。
Key words :relationship context, psychotherapy, refractory depression, chronic depression

●難治性うつ病に対する非薬物療法の展望：生物学的側面
本橋伸高
　うつ病は休養と薬物療法を中心に治療が行われているが，治療に抵抗を示す例は少なくない。本稿では難治性うつ病に対する治療法を生物学的な側面から概観した。薬物治療抵抗性うつ病に対する治療法として現在最も推奨されるのは電気けいれん療法（ECT）である。しかし，ECTには麻酔を要するため，原則として入院が必要となるほか，健忘を中心とする副作用は克服できていない。この点，無麻酔で行われ，外来で実施可能な経頭蓋磁気刺激（TMS）が新たな選択肢となりうる。ただし，複数の適切な薬物治療に反応しない例については，適応となりにくい。また，TMSは高齢者では有効性が低下すると考えられる。ECTを超える治療法として迷走神経刺激（VNS）や深部脳刺激（DBS）が導入されつつある。これらは長期的に用いることで難治性うつ病を改善することが期待されている。しかし，どちらの治療法も手術を必要とするため，一般化するにはさらなる研究が必要と考えられる。
Key words :refractory depression, electroconvulsive therapy (ECT), transcranial magnetic stimulation (TMS), vagus nerve stimulation (VNS), deep brain stimulation(DBS)

■特集　新規抗てんかん薬lamotrigine
●Lamotrigineの作用機序と臨床薬理
岩佐博人　　兼子　直
　新規抗てんかん薬の１つであるlamotrigineについて，作用機序，臨床薬理学的特性などを中心に概説した。本剤は電位依存性ナトリウムチャネルの抑制による興奮性アミノ酸の遊離阻害によって，神経細胞の過剰興奮を抑制すると考えられている。経口摂取後，１～２時間で血中濃度はピークに達する。半減期は１８～３０時間程度と比較的長い。経口摂取後の生物学的利用率はほぼ１００％である。本剤はグルクロン酸転移酵素によって代謝されるため，バルプロ酸など本剤の代謝メカニズムに影響を与える他の薬剤との併用に際しては，薬物動態が大きく変化することに注意が必要である。Lamotrigineは，てんかん発作への効果のみでなく，気分障害や行動障害等への有用性も指摘されており，作用機序や臨床効果においてユニークな特性をもっている。ただし，他の薬剤との併用においては，薬物動態の変動に留意しながら投与量を決定していく必要がある。
Key words :antiepileptic drugs, clinical pharmacology, lamotrigine, mechanisms of actions, pharmacotherapy

●Lamotrigineの成人てんかんに対する有効性
小出泰道　　井上有史
　Lamotrigine（ラミクタール（R)）が２００８年１２月に本邦でも発売となった。海外では２０年近い使用実績があるが，本邦でも１９９１年からの国内第Ⅱ，Ⅲ相試験，非盲検試験，長期投与試験などを経て，成人てんかんに対する有効性，安全性が確認されている。各国の抗てんかん治療に関するガイドラインやILAEのガイドラインでは，各種の成人てんかんに対して第一あるいは第二選択薬として推奨されており，中でも妊娠可能年齢の女性や高齢者への有用性の報告は注目に値する。２００７年のStandard and New Antiepileptic Drug（SANAD）studyでは，lamotrigineが成人部分てんかんに対しcarbamazepineと同等の有効性とより高い忍容性を，成人全般てんかんに対しバルプロ酸よりも高い忍容性を示すことを報告しており，今後本邦においても経験を蓄積する必要がある。
Key words :lamotrigine, effectiveness, epilepsy, guidelines, SANAD study

●Lamotrigineの小児てんかんに対する有効性
飯沼一宇
　Lamotrigine（LTG）は小児に対しても効能が認められ，２００８年１２月に保険適応になった新しい抗てんかん薬である。使用可能になってから日が浅いので，小児に対するLTGの効果について，治験の成績を紹介し，それを踏まえて有効性を検討した。欧米では主として部分てんかんや部分発作を持つてんかんに有用と位置づけられている。我が国の治験結果では，部分てんかんや部分発作を持つてんかんはもとより，難治全般てんかんであるLennox―Gastaut症候群に対しても有効性が認められた。発作型では，部分発作，強直発作，強直間代発作，非定型欠神発作に有効性が認められた。有害事象は，抗てんかん薬に共通した事象である眠気が最も多かった。欧米で問題となった皮膚障害も見られたが，初期投与量を少量にして徐々に増量させていくことで発現が抑えられることが報告されている。本剤の代謝を阻害する薬剤や逆に促進する薬剤があり，これらとの併用には注意を要する。
Key words :lamotrigine, effectiveness for childhood epilepsy, partial seizures, refractory epilepsy, adverse effects

●てんかんに伴う精神症状とlamotrigine
兼本浩祐　　加藤裕子　　田所ゆかり　　大島智弘
　てんかんにおけるlamotrigineの精神状態に対する影響を文献から総括した。Lamotrigineを開始することで，てんかんにおける抑うつが改善されたとする論調が多くの報告に共通してみられる一方で，精神発達遅滞を伴う症例への投薬がもたらす行動変化については，自傷行為が改善したといった報告とともに攻撃性の増大を懸念する報告もあり，今後のさらなる検討が必要であると考えられた。また，性欲の亢進や，頭部外傷後の発動性低下に対する効用についても言及した。
Key words :lamotrigine, depressive state, hypersexuality, Stevens

●気分安定薬としてのlamotrigine――双極性障害治療における有効性――
加藤正樹　　奥川　学　　木下利彦
　本邦でも２００８年１２月にてんかんに対してlamotrigineの臨床使用が可能となった。欧米においては双極性障害への効果が認められており，これまでの抗てんかん薬が躁状態からの改善に有効であったのに対し，lamotrigineはうつ状態からの改善効果が期待される興味深い薬剤である。本邦では，現在の保険診療ではlamotrigineの双極性障害への使用は認められていないが，今後その有用性が認められ，双極性障害治療の選択肢が増える可能性は高い。これまで行われた無作為比較対照試験および主要なガイドラインより，lamotrigineは双極性障害のうつ病相急性期および維持療法期において第１選択薬の１つとして考えることができそうである。また，設定されている初期用量，それに続く漸増方法を遵守することで，比較的安全に使用することができるが，Steven―Johnson症候群や中毒性表皮壊死症といった重篤な皮膚障害の発現には注意が必要である。
Key words :lamotrigine, mood stabilizer, bipolar disorder, treatment guideline

●Lamotrigineの安全性と適正使用
八木和一
　長い臨床試験を経て２００８年１２月に上市された新規抗てんかん薬lamotrigineについて，成人・小児試験で対象症例の３％以上にみられた副作用について再検討した。その結果，最も問題になる副作用が発疹であることから，海外での報告とその対処に関し検討した。Lamotrigineの使用について出された外国でのガイドラインに沿って行われた本邦での第Ⅲ相試験結果から，本邦でもそのガイドラインが有効であることが明らかにされている。Lamotrigine使用にあたって安全性を期するためには，推奨される基準に従って投与することが重要と考えられた。
Key words :lamotrigine, side effects, drug eruption, safety

■原著論文
●統合失調症患者におけるolanzapineの服薬中断理由の検証――CATIE試験の結果を踏まえて――
赤羽晃寿　　浜市修嘉　　松村謙一　　秦　孝憲　　南光進一郎
　日常診療下におけるolanzapineの治療有用性（effectiveness）に影響を与える因子について検証するため，olanzapineによる治療を新たに開始した統合失調症外来患者２０例について，投与開始から１２ヵ月後までの服薬中断率や中断理由について前向きに検討を行った。本研究では，抗精神病薬の併用は可とし，olanzapineが主剤として継続されているかどうかを継続の指標とした。その結果，１２ヵ月間のolanzapine治療を継続できた症例は９例（４５％）であった。服薬中断した患者の中止理由としては，効果不十分が１例（５％），副作用が３例（１５％），患者判断が６例（３０％），転院による追跡不能が１例（５％）であった。また，年齢，性別，罹病期間，開始時重症度，前治療薬の有無，併用薬の有無などの患者背景によるolanzapineの服薬中断率に違いはみられなかった。以上の結果から，日常診療下におけるolanzapineの服薬中断率は，服薬中断理由については若干の差異はみとめられたものの，概ねCATIE試験の結果を追認するものであった。服薬中止理由の差異は，研究デザインや日本と米国の治療環境の違いによると考えられた。
Key words :olanzapine, discontinuation, schizophrenia, effectiveness

●日本のてんかん患者における精神症状の有症率とQOLへの影響――インターネットによるてんかん患者の意識調査――
大沼悌一
　インターネットを利用しててんかん患者の精神症状の実態を調査し，それらの症状がQOLにどのような影響を及ぼしているかを検討した。対象は，てんかんと診断され，治療薬を継続服用中の成人てんかん患者２００名で，インターネット上でGHQ―１２，QOLIE―３１―Pを含むアンケートを実施した。発作の状況は，１年以上前に発作があった患者が５７％，１年以内に発作があった患者は３７％であった。GHQ―１２により「精神症状あり」と判定された患者は全体の４６％，「精神症状なし」は５４％であった。１年以上にわたり発作を経験していなくても，約４０％の患者が精神症状を有していた。精神症状の有無別にQOLの項目別スコアを比較した結果，いずれの項目についても，「精神症状あり」のほうが「精神症状なし」よりもスコアが有意に低かった。特に「情緒的機能」の項目では，その差が顕著であった。てんかん治療にあたる臨床医は患者の発作頻度だけではなく，精神症状，特に感情障害に注意を払った診療を行うことが重要であることが示唆された。
Key words :epilepsy, internet research, comorbidity, psychiatric symptoms, QOL

●SSRIs，SNRIで効果不十分なうつ病患者に対するtandospirone付加投与の有用性の検討（第１報）
住吉秋次　　三木和平　　上村　誠　　山田和夫
　４施設共同で，DSM―IVで大うつ病と診断した外来患者のうちSSRIs，SNRIで十分量（承認用量の最大量）を用いて，４週間以上治療したにもかかわらず十分な改善に至らない患者１９例を対象とし，tandospironeを１日量６０mg追加投与した。４週間後のHAM―D１７合計スコアを指標とし，有用性ならびに安全性について検討した。HAM―D１７合計スコアは開始時平均１５．３±５．５点から４週後には９．９±５．８点へと有意な改善を示した。HAM―D１７合計スコアが７点以下と定義した寛解率は２６．３％，CGI改善度は著明・中等度改善が３１．６％であった。概括安全度では副作用なしが７８．９％，副作用による脱落は１５．８％であった。また，SSRIs，SNRI別のHAM―D１７合計スコアはSNRIにtandospironeを付加投与した群で有意な改善が認められ，SSRIsに付加投与した群でも有意差はないものの改善傾向が認められた。以上の結果から，うつ病の薬物治療においてSSRIs，SNRIによる治療効果不十分例にtandospironeの付加投与が有用であることが示唆された。
Key words :tandospirone, treatment resistant depression, antidepressants, augmentation therapy

■総説
●うつ病患者の治療薬に対する期待と現状――患者３００名の意識調査と服薬アドヒアランスの関連性――
上島国利
　うつ病は再発率の高い疾患として知られている。加えて，うつ病治療に際しての服薬アドヒアランスが，寛解率や再発率を大きく左右する因子であることも明らかにされてきた。しかしながら実地医療では，その服薬アドヒアランスがしばしば不良となり，治療に難渋することも稀ではない。そこで今回うつ病患者３００名を対象に，インターネットを利用して患者の意識調査を実施した（２００８年８月）。その結果，抗うつ薬の副作用による日中の眠気が，アドヒアランス不良の要因として示唆された。治療を継続するためには医師―患者関係および患者教育が重要であることは言うまでもないが，継続しやすい薬剤を選択することも重要な要素であると言ってよいだろう。現在までの諸家の報告を交えながら，本調査結果を報告する。
Key words :depression, adherence, antidepressant, patient awareness

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