星和書店／臨床精神薬理9巻3号　抄録本文

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■展望
●抗精神病薬の歴史と展望
石郷岡純
　抗精神病薬の薬理学的歴史と薬物療法との関係を包括的に述べた。薬理学の歴史は，ドパミンD2受容体遮断作用と抗精神病作用との関連が明らかになって以来，この受容体以外への関心と，逆にこの受容体への作用の追及という大きな2つの潮流で進行中である。一方，薬物療法は，抗精神病薬が出現した当初こそ，その効果に精神病理学的な考察も加えられながら，本質を見極めようという姿勢があったが，「強力精神安定剤」という位置づけが顕著になってからは，逆にその姿勢は希薄となり，歪んだ薬物療法がまん延した。「非定型化」の時代を迎え，薬物療法に対する考え方も再び一新されつつあることは歓迎すべき動向である。今後は，社会心理療法との真の統合化，および最新のニューロサイエンスの知見と整合性をもった，治療効果に対する精神病理学的理解が必要となっていくであろう。
Key words : antipsychotic drugs, pharmacology, pharmacotherapy

■特集　抗精神病薬の現在―作用機序・効果・副作用
●統合失調症の本態――脳内で何が起きているのか――
宮本聖也
　統合失調症の生物学的本態は依然不明である。本疾患は複数の遺伝的要因に環境因が加わってある発病閾値を超えると発症するが，その脳内で何が起きているのかというテーマを論じるには，遺伝子レベル，細胞レベル，ニューロンのネットワークから，マクロの脳画像レベルまで様々な切り口で，病期や病相に応じたストーリーを多次元的に展開する必要がある。本稿では，抗精神病薬の作用機序や効果という観点から重要なドパミン仮説，グルタミン酸仮説，神経発達障害仮説，神経変性仮説などを念頭に置き，病期ごとに想定される脳内イベントを，最先端のエビデンスをもとに筆者なりに組み立ててみた。疾患の全経過を通じた生物学的基盤として，ドパミンニューロンの活動性を調整するGABAとグルタミン酸ニューロンの制御不全による皮質／皮質下のドパミン伝達の調節障害と，ストレス脆弱性や過敏反応性の獲得に至る長期持続的な脳の可塑的変化が重要であると考える。
Key words : schizophrenia, dopamine, glutamate, GABA, excitotoxicity, sensitization

●統合失調症の認知機能とQuality of Life――非定型抗精神病薬が果たす役割とは――
佐伯吉規　仲谷誠　下田和孝
　統合失調症は陽性症状および陰性症状のみならず，神経心理学的認知機能にまで障害を及ぼしていることが明らかとなってきており，これが統合失調症患者の社会機能障害に大きく関連していることも判明している。現在，統合失調症治療のアウトカムは精神病症状（symptom）を改善することだけではなく，むしろ患者自身のQuality of Life（QOL）の向上を第一に捉える動きが主流となりつつある。これまでの研究では，非定型抗精神病薬は定型抗精神病薬に比して，これら神経心理学的認知機能やQOLが有意に改善するという報告が多い。しかしながら，研究デザイン上の問題や，例えば治療者サイドが「患者の生活機能が改善した」と評価しても，患者自らは「病前と比して生活技能が低下した」と苦悩するというように，客観的QOLと主観的QOLの間に乖離が生じるといった統合失調症患者特有のQOLに関連する問題がある。そのため，非定型抗精神病薬により「認知機能を改善しQOLを高める」という論調に懐疑的な意見があることも事実である。また，これら非定型抗精神病薬により認知機能が改善したとしても，それがQOLや社会機能の改善にどの程度寄与しているのかという点もまだ不明な点が多い。とはいえ，統合失調症の認知機能障害やQOLという症状評価軸が新たに加わったことは患者を長期的，多面的に診る上で重要であり，少なくとも非定型抗精神病薬はこれらの評価軸を生み出したことで1つの役割を果たしたといえよう。
Key words : schizophrenia, cognitive function, quality of life, atypical antipsychotics

●臨床実地におけるclozapine
稲垣中
　治療抵抗性／治療不耐性統合失調症の治療薬として海外で広く使用されているclozapineがわが国において使用されることを想定して，clozapineを使用する際の注意事項を紹介した。clozapineは無顆粒球症のリスクがあるために，定期的かつ頻回の血液検査が必要であるが，それ以外に血圧低下，心筋炎／心筋症，体温上昇などといった生命予後を左右しうる副作用のリスクをも孕んでいる。そのために，clozapineの投与量の増量・調整には約1ヶ月を要し，しかも投与開始より約2週間は身体的診察と精神科的診察を特に頻回に行う必要があるとされている。また，それ以外にもけいれん発作や好酸球増多症，体重増加，糖尿病，唾液分泌過剰などといったリスクをも有する。わが国でclozapineを使用する際には，これらの副作用を適切に管理する能力をも必要とするものと考えられた。
Key words : clozapine, side―effects, titration regimen, switching, monitoring

●高齢者精神障害への抗精神病薬の応用
堀広子　中村純
　認知症に伴う精神症状・行動障害（Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia：BPSD）とせん妄に対する第二世代抗精神病薬の最近の知見を整理した。BPSDに対してはrisperidone，olanzapineでエビデンスレベルの高い報告が複数みられている。せん妄については，二重盲検プラセボ対照試験の報告は少ないものの第二世代抗精神病薬の有効性を示すオープン試験の報告がrisperidone，olanzapine，quetiapineで多くみられる。用量はいずれも低用量での有効性が報告されている。副作用は，従来の第一世代抗精神病薬に比べて錐体外路症状の発現は少ないが，一方で糖尿病のリスクは高く基礎疾患を有しやすい高齢者には特に注意が必要である。また近年，精神病症状を有する認知症患者に対する第二世代抗精神病薬投与はプラセボ投与群に比べて死亡リスクを上昇させるという報告もあり，有効性と安全性について他剤との比較検討が待たれる。
Key words : elderly, BPSD, delirium, second‐generation antipsychotics

●双極性障害に対する新規抗精神病薬の効果
菊地俊暁　渡邊衡一郎
　双極性障害の治療では，最近になり，新規の非定型抗精神病薬が用いられるようになってきた。躁状態および躁うつ混合状態に対して，olzanzapineやquetiapine，risperidoneといった本邦で使用可能な薬剤は，複数の無作為化二重盲検比較試験で単剤治療および気分安定薬との併用療法の有効性が示唆されている。また，個々の薬剤を比較した文献はなく，従来型の抗精神病薬と比較した試験では副作用の点で優っている可能性がある。一方，うつ状態に対して，olanzapineやquetiapineを抗うつ薬と併用する治療については，有効性が同様に示唆されているものの，単剤治療におけるエビデンスは十分ではない。作用機序は5HT2系やNA，D2系，あるいは新規非定型抗精神病薬の神経保護作用なども動物レベルでは示唆されており，今後の発展が注目される。
Key words : atypical antipsychotics, bipolar disorder, olzanzapine, risperidone, quetiapine

●抗精神病薬による注目すべき有害事象――非定型抗精神病薬を中心に――
須貝拓朗　澤村一司　染矢俊幸
　1950年代から我が国の統合失調症治療に抗精神病薬が用いられるようになりおよそ半世紀が経つ。抗精神病薬による治療が与えた恩恵には計り知れないものがあるが，一方でその背景にある様々な副作用は治療上ある程度仕方のないものとして見過ごされてきたことも事実である。近年薬物療法の主流となっている非定型抗精神病薬は定型抗精神病薬と比較し，錐体外路症状などの副作用は少ないものの，体重増加，糖脂質代謝異常といった放置すれば糖尿病などの様々な生活習慣病をきたし得る副作用が問題となっている。また致死的な不整脈を惹起するQT延長や性機能異常を生じる高プロラクチン血症なども以前に増して関心がもたれるようになってきている。本稿では，非定型抗精神病薬を中心に注目すべき副作用をいくつか取り上げ，これまでの知見をもとに概説した。
Key words : atypical antipsychotics, weight gain, diabetes mellitus, QT prolongation, hyperprolactinemia

●今後に期待される抗精神病薬
三谷万里奈　村崎光邦
　Chlorpromazineやhaloperidolなどの第1世代抗精神病薬が登場し，統合失調症治療に大きな進展をもたらした。その後，第1世代抗精神病薬に特徴のdopamine系の受容体完全遮断から生じる錐体外路症状を初めとする諸々の有害事象から服薬コンプライアンスに支障をきたし，第1世代抗精神病薬が基礎になり改良が加えられて，第2世代抗精神病薬が出現した。日本ではrisperidone，olanzapine，perospirone，quetiapineの4剤が次々と承認され，更なる統合失調症治療に進展をもたらしている。今後続いて，risperidoneの持続性注射製剤（depot），olanzapineの筋注製剤，clozapine，新しいSDA（blonanserin，perospironeの代謝産物SM―13496，lurasidone，risperidoneの活性代謝産物paliperidone），dopamine部分作動薬aripiprazole，またglutamate系への作用薬，neuropeptideの話題がある。
Key words : development of new antipsychotics, new SDAs, clozapine, dopamine partial agonist

■原著論文
●Olanzapineによる統合失調症の急性期治療について
清原義明　西村良二
　近年本邦でも非定型抗精神病薬の処方率が増えてきたといわれる。しかし現在でも急性期の統合失調症治療には定型抗精神病薬が使われることが多い。そこで今回我々は非定型抗精神病薬の1つであるolanzapineを用いて統合失調症の急性期治療を行い，その結果について考察すると共に本剤によい反応を示す患者側の条件についても検討した。26例の急性期統合失調症患者を対象に8週間のolanzapine療法を行い，22例から結果を得た。精神症状の評価にはPANSSを用い，錐体外路症状の評価にはSimpson & Angusを用いた。Olanzapine療法により陽性症状，陰性症状共に顕著に改善した。罹病期間が短いほど本剤に対する反応がよいことが示された。本剤の投与量に相関する錐体外路症状が出現したがそれは軽度のものであり，大部分の患者が抗コリン薬を併用せずに治療を行うことができた。体重増加が目立つ結果となったが，本剤の服用量と体重増加量には相関はなかった。
Key words : schizophrenia, acute phase, olanzapine

●統合失調症に対するaripiprazole長期投与の有効性と安全性の検討 ――後期臨床第Ⅱ相試験からの継続投与――
大森哲郎　三浦貞則　山下格　小山司　融道男　八木剛平　村崎光邦　工藤義雄　堺俊明　齋藤正己　渡辺昌祐　中根允文
　Aripiprazole後期臨床第II相試験で有効性が認められ，安全性にも特に問題はないと判断された統合失調症患者に，aripiprazoleを6ヵ月以上12ヵ月まで継続投与して，長期投与時の有効性と安全性を解析対象55例にて検討した。長期投与終了時の最終全般改善度における改善率（中等度改善以上）は67.3％であった。長期投与移行時の改善率は74.5％であり，多くの症例において長期投与移行時（後期臨床第II相試験投与8週後）の短期効果が維持されていた。「BPRS total score」および「BPRS core score」ならびに「BPRS total scoreが30％以上改善した症例の割合」においても短期の効果が長期投与時に維持されていた。主な副作用は，不眠（症），アカシジア，筋強剛および振戦であった。遅発性ジスキネジアの発現はなかった。ほとんどの副作用は投与8週間以内に発現し，長期投与時に発現する重大な副作用はなかった。プロラクチンの異常変動が発現した症例はなかった。以上のことからaripiprazoleは統合失調症患者の長期維持療法に適した抗精神病薬であると考えられた。
Key words : aripiprazole, dopamine partial agonist, schizophrenia, long―term extension study, atypical antipsychotic

●Risperidone内用液剤による日々の効用の認識とアドヒアランスに対する検討 ――Risperidone内用液剤を使用した外来患者105例に対する聞き取り調査――
大塚明彦
　急性エピソード後の維持治療において，コンプライアンス悪化を防ぎ，再燃・再発を予防することは極めて重要である。維持期では激しい症状は薬物療法によりコントロールされるが比較的軽度の症状が持続し，患者は日常の生活の中で突然に出現する不安・苦悶・幻聴・衝動などのために心理状態を混乱させ症状悪化を招くことがある。本論文では突然に生ずる症状悪化に対する対処に関して，具体的対処法を設定し，対象となる患者に聞き取り調査をすることから検討を行った。頓用指示薬は効果発現が速いだけでなく，効用を実感しやすい薬剤を選択することで，突然に生ずる症状悪化への対応が患者主体で実行可能となった。患者自身が薬の効用を実感したことで，症状に合わせ，薬の投与量を調整しながら服用し，服用するタイミングも含めて患者自身が症状をコントロールしていた。結果として治療者に対する信頼を増してアドヒアランスが向上し，症状改善につながっていると推察された。服薬率を高めるためには，医療従事者の指示をいかに守らせるかだけではなく，薬剤・患者・医療関係者のそれぞれの因子を総合的に考え「患者が参加し，実行可能な薬物療法を計画・実行」することを常に考えていくことが重要である。
Key words : adherence, compliance, risperidone oral solution, interview, outpatients