星和書店／精神科治療学 24巻07号抄録本文

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■特集　向精神薬の「警告・禁忌・使用上の注意」
●添付文書における「警告・禁忌・使用上の注意」をどう理解するか
古泉　秀夫
　薬の情報源として添付文書は最初に手にすべき重要な資料である。しかし，その内容については，種々の不備を指摘する声を耳にすることが多い。ただし，添付文書は，法律に基づいて作成された文書であり，最高裁の判例もあり，添付文書を無視することはできない。したがって添付文書を基本としながら，不足する情報は他の手段により自らの努力で収集することが医療人としての責務である。
Key words：contraindication, attention of drug use, warning, ethical drug package insert

●18歳未満の大うつ病性障害患者に対する抗うつ薬
傳田　健三
　18歳未満の大うつ病性障害患者に対する抗うつ薬の使用について，主にこれまでの自殺関連事象に関する論議，いわゆるactivation syndromeの病態についての解説，児童・青年期患者への新規抗うつ薬（SSRI・SNRI）の使用上の注意点について述べた。24歳以下の大うつ病性障害患者に対してSSRIおよびSNRIの使用は自殺念慮や自殺行動の発現のリスクが有意に上昇するので注意が必要である。いわゆるactivation syndromeの病態は，主に，(1)アカシジア症状，(2)急激な躁状態あるいは混合状態，(3)併存障害（行為障害やAD／HDなど）の顕在化にまとめることができる。症状出現時には，迅速にその病態を把握し，薬剤の減量・中止，抗不安薬の併用，気分安定薬への変更，他の抗うつ薬への変更，抗うつ薬使用の再検討など，その病態に応じた対応が必要である。
Key words：child, adolescent, depression, SSRIs, activation syndrome

●心筋梗塞回復初期における抗うつ薬
尾鷲登志美
　心筋梗塞では約3割にうつ病・うつ状態を有し，抗うつ薬による治療の機会が多い循環器疾患といえる。うつ病・うつ状態が心筋梗塞に合併している場合には，合併しない場合に比して心筋梗塞の再発率が約4倍高く，心臓死のリスクが2～3倍高い。すべての三環系抗うつ薬と，四環系抗うつ薬であるmaprotilineは，心筋梗塞回復初期において使用禁忌である。近年では，一部の選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）による治療が，うつ病・うつ状態のみならず，心血管系の予後をも改善したという研究がある。しかしSSRI使用と心血管系予後との関連については反証も複数あり，現時点では決定的結論に至っていないようである。SSRI使用の際には，SSRIと薬物間相互作用を有する循環器関連薬に充分留意されたい。いずれにせよ，うつ病・うつ状態と循環器疾患とは密接な関与を示しており，臨床上の注意が必要である。
Key words：cardiovascular disease, depression, tricyclic antidepressant, selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), outcome

●緑内障と精神科医が用いる薬剤
塩田　勝利　　西嶋　康一
　本邦の高齢化に伴い緑内障の患者数も増加し，精神科的疾患のため緑内障の患者に対しても向精神薬等の投与が必要になるケースも増えている。向精神薬をはじめとする精神科医が使用する薬剤はその抗コリン作用や交感神経刺激作用により緑内障を悪化させるとして緑内障に禁忌や慎重投与となっているものが多い。しかしながらこれらの作用により緑内障が悪化するのは閉塞隅角緑内障であり，開放隅角緑内障に対しては使用可能であると思われる。もちろん閉塞隅角緑内障でも手術後であれば房水の流出が確保されているので使用可能である。患者が緑内障を有しているからといってすぐに緑内障に対して使用禁忌，慎重投与の薬剤の使用をあきらめるのではなく，眼科医との連携の上患者の緑内障の状態を確認し実際に投与可能か不可能か判断すべきである。緑内障に関し十分な眼科医との連携と知識を有していれば緑内障に禁忌や慎重投与となっている薬剤でも投与できる例が多いと思われる。
Key words：psychotropic drug, open─angle glaucoma, closed─angle glaucoma, anticholinergic effect

●けいれん性疾患患者における向精神薬
宮島　美穂　　田中　晋　　松浦　雅人
　多くの向精神薬はけいれん誘発の副作用を有するため，てんかんをはじめとするけいれん性疾患患者に投与する際は発作頻度の増悪に注意する必要がある。抗精神病薬ではブチロフェノン系および非定型抗精神病薬，抗うつ薬では選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）が比較的安全に使用できる。Zotepine，maprotiline，リチウムなど，けいれん誘発頻度の高い薬剤は避けることが望ましい。向精神薬と抗てんかん薬の薬物相互作用による血中濃度の変化にも注意を要する。投与に際しては，安全性の高い薬剤を選択し，高用量や多剤併用，急激な増減を避け，血中濃度モニタリングを適宜施行する。リスクを過大評価せず，精神症状に対し十分かつ適切な治療を行うことが原疾患のコントロールにもつながる。
Key words：psychotropic drugs, epilepsy, convulsive threshod, drug─induced exacerbation of seizures, drug─to─drug interaction

●糖尿病患者における抗精神病薬
村下　眞理　　久住　一郎　　小山　司
　糖尿病有病率は増加傾向にあり，精神科領域でも糖尿病合併例にしばしば遭遇する。さらに第二世代抗精神病薬治療中の耐糖能異常の報告が多い。わが国では，糖尿病の診断または既往がある患者にはolanzapine, quetiapineは使用禁忌，risperidone, perospirone, aripiprazole, blonanserinは慎重投与である。また，境界型糖尿病を含む糖尿病の危険因子がある患者には，すべての第二世代抗精神病薬は慎重投与である。治療前または治療中の定期的な耐糖能検査と，耐糖能異常の重症度の把握が，糖尿病の早期発見，さらに治療薬選択の決め手となる。しかし，糖尿病発症後に治療薬変更のため精神症状が悪化し，治療に苦労する症例も存在する。米国と日本の第二世代抗精神病薬による耐糖能異常の取り扱いの違いにも触れて，現在我々が実行すべき耐糖能異常のフォローの仕方に関して検討する。
Key words：second generation antipsychotic, diabetes mellitus, weight gain, ghrelin, contraindication

●尿閉，前立腺肥大を有する患者に対する抗うつ薬
上田　展久　　中村　純
　抗うつ薬の副作用の一つに排尿困難がある。前立腺肥大などの基礎疾患を有する症例ではその危険が高まる。本稿では尿閉や前立腺肥大を有する症例に対する抗うつ薬の投与について概説する。抗うつ薬で排尿困難をきたす機序としては，主に抗コリン作用，アドレナリンα1刺激作用が考えられている。したがって抗コリン作用が強い三環系抗うつ薬やmaprotiline，α1受容体を阻害せずにノルアドレナリンの再取り込みを阻害するmilnacipranは尿閉には投与禁忌となっている。抗うつ薬で尿閉が生じた場合，まず原因薬物の変更や中止を考慮する。原因薬物の継続投与が不可欠な場合，コリン作動薬やα1受容体阻害薬を検討する。
Key words：antidepressant, dysuria, prostatomegaly

●呼吸機能が低下している患者に対するベンゾジアゼピン系薬剤
村松　芳幸　　村松公美子
　ベンゾジアゼピン（BZD）系薬剤の副作用で呼吸器疾患として呼吸抑制（特に呼吸器疾患を有する高齢者）があり，ERS／ATSガイドラインでは重症COPD患者にはBZD系薬剤は避けるように指示されている。呼吸抑制は，呼吸筋力の低下，換気量の低下，呼吸中枢の抑制が主な原因である。しかしCOPD患者におけるBZD系薬剤の副作用の報告に差があり，その理由としてBZD系薬剤の投与期間が限られていること，そのため持ち越し効果が不明であること，COPD患者の重症度がまちまちであること，急性増悪時には調査されていないこと，薬理学的に異なる様々なBZD系薬剤を用いていることが考えられている。超短半減期の薬剤は，COPD患者においても，睡眠中の呼吸に大きな影響を与えないと報告されているが，日中の動脈血液ガス分析値の異常が高度で，特に肺胞低換気を示す（高炭酸ガス血症）症例では安全性は確立されていない。呼吸機能が低下している患者に対するBZD系薬剤の使用に際し，呼吸抑制に注意が必要である。
Key words：chronic obstructive pulmonary disease (COPD), benzodiazepine (BZD), respiratory depression, CO2 narcosis, chronic respiratory failure

●高齢患者に対する非定型抗精神病薬
中村　悦子　　山口　登
　抗精神病薬は本来，統合失調症の治療薬であるが，昨今の人口構成の高齢化に伴い保険適応外であっても認知症の周辺症状やせん妄の対症療法として高齢者に使用する機会が増えてきている。特に非定型抗精神病薬である，risperidone，quetiapine，perospirone，olanzapine，aripiprazole，blonanserinは，抗精神作用のほか，気分安定作用なども有しており第一選択となることが多いが，近年の使用に際しての警告や注意点が喚起されている。高齢者への対応は，非薬物的介入を前提に考え，対応しきれない場合にのみ薬物療法に踏み切ることとし，薬物使用の適応を見極め，最小限にとどめる必要がある。そして患者および家族のインフォームドコンセントを取得の上で使用することが肝要である。ここでは上記の非定型抗精神病薬の使用法と注意点について述べる。
Key words：atypical antipsychotics, elderly patients, dementia, BPSD, delirium

●パーキンソニズムを有する患者におけるコリン作動薬
稲見　康司　　堀口　淳
　パーキンソニズムは，主に抗精神病薬による副作用として知られており，その対策として抗コリン薬が併用される場合が多い。抗精神病薬自体が有する抗コリン作用に，併用される抗コリン薬の抗コリン作用が重なり，口渇，弛緩性便秘，尿閉といった問題が生じることは，臨床場面ではよくあることである。これら抗コリン性の副作用に対してコリン作動薬が用いられることが稀ならずある。Bethanecholやdistigmineなどは，パーキンソニズムを増悪させる可能性がある薬物ではあるが，目の前の患者の抗コリン性の副作用に対してつい使用してしまう可能性のある薬物である。またアルツハイマー型認知症に対して広く用いられている，国内では唯一の適応薬であるdonepezilも，中枢神経系への移行率が高いコリン作動薬であり，パーキンソニズムを悪化させる可能性がある。精神科臨床で用いられる可能性のあるこれらコリン作動薬とパーキンソニズムとの関連について概説する。
Key words：acethylcholine, muscarine, nicotine, parkinsonism, anticholinergics

●睡眠時無呼吸症候群と睡眠薬
中村　真樹　　井上　雄一
　ベンゾジアゼピン系睡眠薬は筋弛緩作用を有するため，未治療の閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSAS）に対しては原則禁忌と考えられていた。しかし，最近の研究では軽症～中等症のOSASに対しては無呼吸を悪化させないという報告が多い。とはいえ，統合失調症や感情障害をはじめ，精神疾患の薬物治療においては，ベンゾジアゼピン系薬剤の使用頻度が高く，かつ，その投与量が多い傾向にある。そのうえ，統合失調症では抗精神病薬の副作用の影響から肥満を認めることが多く，これによりOSASの発症リスクが上昇する。精神症状の治療をより効率化するためには，OSASが疑われる場合には，OSASの重症度を把握するとともに，高炭酸ガス血症の有無を確認すべきである。そして，OSASの治療を適切に行いながら，不眠症状に対しては安全性の高い薬剤を選択することが望ましい。
Key words：sleep apnea syndrome, 3% oxygen desaturation index (3% ODI), apnea─hypopnea index (AHI), carbon dioxide narcosis, hypercapnia

●エピネフリンと抗精神病薬
新井　久稔　　上條　吉人
　添付文書では，フェノチアジン系薬物やブチロフェノン系薬物などの抗精神病薬とエピネフリンの併用は，禁忌とされている。その根拠としては，これらの抗精神病薬は，α受容体遮断作用があるので，エピネフリンのようにαおよびβ受容体刺激作用を併せ持つ薬物と併用すると，α受容体遮断作用によってβ刺激作用による血管拡張作用が強調され，著しい血圧低下が起こることがあるからである。ところが，抗精神病薬服用患者の心肺蘇生においても，エピネフリンの投与を禁忌とするエビデンスはない。また，厚生労働省の見解としては，“エピネフリンは緊急事態に使用される薬物であり，使用がやむをえないと医師により判断された場合は言及できない”としている。筆者は，現時点では抗精神病薬服用患者の心肺蘇生という緊急事態では，エピネフリンを投与するのはやむをえないと考えている。ただし，今後，心肺蘇生でのバソプレシンの治療効果が確立されれば，抗精神病薬服用患者の心肺蘇生では，迷わずバソプレシンを投与する時代が来る可能性がある。
Key words：epinephrine, neuroleptics, α─receptor blocking action, vasopressin

●抗真菌薬と向精神薬併用における注意点─抗真菌薬のcytochrome P450阻害作用という観点から─
佐伯　吉規　　下田　和孝
　薬物の酸化代謝においては，cytochrome P450（CYP）という酵素が大きな役割を果たしている。抗真菌薬はその化学構造と作用機序によって複数の系統に分類されるが，アゾール系抗真菌薬はCYP3A，CYP2C19，CYP2C9，アリルアミン系抗真菌薬はCYP2D6の活性を強く阻害する。特にCYP3AやCYP2D6は多数の薬物代謝に関与しており，向精神薬も例に漏れない。したがって，抗真菌薬と向精神薬を同じ時期に服用した場合，向精神薬の最高血漿濃度の上昇や消失半減期の遷延といった薬物動態の変化を招き，その毒性を惹起する可能性がある。本総説では抗真菌薬の併用によって生じうる，特にベンゾジアゼピン系薬剤をはじめとした向精神薬の薬物動態の変化について，現在までの報告例を取り上げることで，その危険性を述べることとしたい。
Key words：drug interaction, antifungal agents, psychotropics, cytochrome P450

●SSRIとの併用に注意すべき向精神薬
谷　将之　　大坪　天平
　選択的セロトニン再取り込み阻害薬（selective serotonin reuptake inhibitor： SSRI）は肝代謝酵素であるcytochrome P450（CYP）で主に代謝を受けるが，同時に阻害作用も有するため，同じようにCYP分子種で代謝を受ける薬剤と併用すると薬剤の血中濃度が上昇し，重篤な副作用を引き起こす可能性がある。また，SSRIの主たる薬理作用であるセロトニン賦活作用は，やはりセロトニン賦活作用を持つ他の抗うつ薬やモノアミン酸化酵素阻害薬，lithiumなどと相互に賦活しあい，セロトニン症候群などの重篤な副作用を起こす危険性がある。本稿ではこのようなSSRIとの併用を注意すべき向精神薬について概説した。
Key words：SSRI, cytochrome P450, drug─drug interaction, serotonin syndrome

■研究報告
●集団認知行動療法の比較対照試験による効果検討（1）
中島　美鈴　　稗田　道成　　島田　俊夫　　島津　明人
　本研究の目的は，医療臨床現場における集団認知行動療法（GCBT）の効果についてコントロール群をおいた比較対照試験を行い実証的に検討することである。単科精神科病院の通院および入院患者のうちGCBTに参加を希望した69名（男性n＝20，女性n＝49）を対象に効果を検討した。その結果，うつ状態および不安状態の改善には有意な効果が認められた。今後は，介入効果に影響する要因についての検討が必要である。
Key words：Group Cognitive Behavioral therapy, controlled clinical trial, transdiagnostic approach

●メランコリー型の特徴を有する大うつ病性障害の残遺症状に対するolanzapineの増強効果─12名の症例検討─
野澤　宏二　　関根　篤　　穂積　慧　　清水　徹男
　今回われわれは，DSM─Ⅳ─TRによりメランコリー型の特徴を有する大うつ病性障害と診断される症例で標準的薬物療法に反応したが完全寛解には至らず，Montogomery Asberg Depression Rating Scale（以下，MADRS）の「集中困難」，「制止」，「感情をもてないこと」などの抑うつ症状が残遺した12名を対象としてolanzapine（以下，OLZ）追加投与の有用性を検討した。OLZ追加前のMADRSスコアをベースライン（以下，BL）とし，抗うつ薬による治療前，OLZ投与4週後，8週後，12週後をそれぞれBLと比較した。BLのMADRSトータルスコアの平均（標準偏差）は14.7点（1.7）であった。12例中の10例で本検討を終了できた。その結果，終了群では，BLと比較してOLZ投与4週後からMADRSスコアは有意に減少し，その効果は12週後まで継続した。また，OLZ投与12週後には全例が従来の報告からは「完全寛解」と判断できるMADRSスコアを示した。今回の検討から，大うつ病性障害の残遺症状に対し，OLZの追加投与が有用な増強効果をもたらす可能性が示唆された。
Key words：olanzapine, augmentation, major depressive disorder, melancholic feature, residual symptom

■臨床経験
●Donepezil長期内服が原因と考えられた遅発性Tourette症候群を認めたアルツハイマー病の1例
野澤　宗央　　一宮　洋介　　野澤　詠子　　松崎　吉紀　　井関　栄三　　新井　平伊
　遅発性Tourette症候群は抗精神病薬の長期服用後にTourette症候群類似の不随意な動作や発声が出現する病態であり，主に統合失調症の症例で報告されてきた。その後抗精神病薬以外の薬剤での報告や認知症の症例での報告があるが，今までドパミンに直接影響を与える薬剤以外での報告例はない。今回我々はdonepezil長期投与後に遅発性Tourette症候群を生じたアルツハイマー病の症例を経験したので報告する。アセチルコリンとドパミンのインバランスによるものが原因として考えられ，donepezilを中止し，quetiapine開始1週間という短期間で顕著な改善をみた。
Key words：tardive Tourette syndrome, Alzheimer’s disease, donepezil, quetiapine

●遷延した活動減少型せん妄に対してciticolineが奏効した1例
河野　公範　　安田　英彰　　宮岡　剛　　稲垣　卓司　　堀口　淳
　腹部手術後に活動過剰型せん妄を発症し，その後に出現した遷延性の活動減少型せん妄に対してciticolineが奏効した症例を経験した。活動減少型せん妄は，意欲低下・食欲不振などのために身体疾患の治療終了後も入院を長期化させる要因となり，早期の治療が必要となる。しかし症状が目立ちにくいために見逃されやすく，また薬物治療の報告も少なく，一般的にせん妄に用いられる抗精神病薬や抗うつ薬を用いると，その鎮静作用によりさらに覚醒度・活動性が低下する可能性があり，治療に難渋することも少なくない。Citicolineはその薬理作用により，脳機能を改善・賦活化する効果が期待され，活動減少型せん妄に対して，さらなる覚醒度・活動性の低下を引き起こすことなく，せん妄状態を改善しうると考えられる。本経験より，活動減少型せん妄に対して，citicolineは投与を考慮すべき価値のある選択肢と考えられた。
Key words：citicoline, hypoactive delirium